Cherchant un moyen de rembourser ses créanciers et de subvenir aux besoins de sa femme et de ses enfants, Charles Goodyear se met à s'intéresser au caoutchouc et cherche à inventer de nouveaux produits. Mais la conjoncture lui est défavorable. En 1834, alors qu'il vient d'inventer une valve en caoutchouc pour gilet de sauvetage, la demande pour les objets en caoutchouc diminue fortement et les usines connaissent de grosses difficultés économiques (la Roxbury India Rubber Co. reste l'unique fabricant américain de produits en caoutchouc).

En 1834, le directeur de la Roxbury India Rubber Co. l'incite à trouver comment stabiliser le caoutchouc avant de chercher de nouvelles applications industrielles. La difficulté vient du fait que le caoutchouc résiste mal aux écarts de température. Il devient mou lorsque la température est élevée (en été par exemple) et dur quand il fait froid (en hiver).

Charles Goodyear travaille plusieurs années sur la stabilisation du caoutchouc.
Ses expériences génèrent de mauvaises odeurs qui incommodent ses voisins. Ces derniers exigent son départ en 1837. Charles Goodyear et sa famille partent pour New York. Il a convaincu des hommes d'affaires de Boston et de New York de financer ses recherches et a obtenu un contrat visant à produire des sacs postaux grâce à un mélange d'acide nitrique et de caoutchouc. Cette tentative est un échec puisque les sacs ainsi produits fondent au soleil.

Ruiné, il part s'installer avec sa famille à Woburn.
Le chimiste allemand Friedrich Ludersdorf et l'américain Nathaniel Hayward découvrent en 1834 que l'addition de soufre au caoutchouc élimine la nature collante des produits finis. En 1839, il achète à Hayward les droits exclusifs d'exploitation du procédé d'imprégnation du caoutchouc avec du soufre. L'hiver de cette même année, il invente fortuitement la vulcanisation, un extrait de caoutchouc soufré tombant dans un poêle. Il met au point une cuisson au feu du caoutchouc mélangé à du soufre en testant différentes températures de cuisson et stabilise ainsi les propriétés élastomères de la gomme. Mais le procédé ne permet pas d'obtenir une matière véritablement homogène.

Croulant sous les dettes, il fait un nouveau séjour en prison.
C'est en 1842 qu'il découvre que l'ajout de vapeur d'eau sous pression à un mélange soufre-caoutchouc permet d'obtenir un matériau uniforme.

Il fonde alors une usine de fils de caoutchouc destinés à la fabrication de tissus gaufrés (très à la mode pour les chemises d'hommes, à l'époque). Le succès est au rendez-vous.

Pourtant, Charles Goodyear vend les parts qu'il détient dans cette usine pour retourner à ses expériences.
Alors qu'en quelques années il va multiplier les inventions (canots de sauvetage, ressorts, roues, vêtements, instruments de musique, billets de banque, etc.), Charles Goodyear signe de nombreux contrats qui lui sont défavorables. De plus, Thomas Hancock a été plus rapide que lui pour déposer le brevet de la vulcanisation le 21 novembre 1843, ayant pu découvrir sur les échantillons de Goodyear les traces jaunes de soufre révélant son procédé. Par conséquent, Charles Goodyear ne tirera presque aucun bénéfice de ses inventions.

Goodyear passera les dernières années de sa vie à poursuivre en justice ceux qu'il accuse d'être des « pirates des brevets » (pour avoir volé ses inventions). 32 procès réduisent à néant ses économies.